Une étude américaine testera si des combinaisons de médicaments peuvent éliminer les tumeurs

Le gouvernement américain lance un effort de grande envergure pour étudier si la combinaison de deux médicaments correspondant aux points faibles moléculaires de la tumeur d'un patient fonctionnera mieux pour éliminer le cancer qu'un seul de ces médicaments.

Bien que les combinaisons de médicaments anticancéreux ne soient pas nouvelles, l'étude ComboMATCH du National Cancer Institute (NCI) annoncée officiellement aujourd'hui exige des preuves inhabituellement rigoureuses - sous la forme de données montrant que les paires de médicaments réduisent les tumeurs chez les souris - avant de les laisser passer aux tests cliniques. L'effort tirera également parti des réseaux cliniques tentaculaires du NCI pour trouver des patients dont les tumeurs présentent des mutations rares qui pourraient être ciblées.

Ce cadre "nous permettra d'explorer de nombreuses nouvelles combinaisons de médicaments passionnantes", déclare l'oncologue Roisin O'Cearbhaill du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, l'un des leaders de ComboMATCH.

Le projet fait suite à NCI-MATCH, un effort lancé en 2015 au milieu d'un grand enthousiasme pour l'idée de séquencer la tumeur d'un patient cancéreux pour détecter les mutations clés qui pourraient entraîner une réplication cellulaire incontrôlée, comme un gène muté codant pour une protéine de croissance hyperactive. Le patient pourrait alors être associé à un médicament bloquant cette protéine problématique.

Avant cet effort, quelques-uns de ces médicaments «ciblés» avaient été approuvés pour des cancers spécifiques tels que la leucémie et les tumeurs du sein. NCI-MATCH espérait en ajouter davantage en testant des composés correspondant non pas au type général de cancer d'un patient, mais au profil génétique individuel de sa tumeur et à une cible protéique résultante. Le séquençage des tumeurs est depuis devenu une partie courante des soins pour de nombreux patients atteints de cancer.

Dans un cas, les données du NCI-MATCH ont contribué à l'approbation réglementaire américaine l'année dernière pour un traitement (en l'occurrence, une combinaison de médicaments) pour les tumeurs solides porteuses d'une mutation spécifique qui altère une protéine appelée BRAF qui signale aux cellules de se développer.

Mais de tels succès étaient rares et les résultats de NCI-MATCH dans l'ensemble ont été décourageants. Seulement environ 18% des 6000 participants dépistés avaient une mutation qui pouvait être associée à un médicament existant, et dans seulement six des 27 essais portant principalement sur des médicaments uniques, les patients atteints de cancer se sont suffisamment améliorés ou ont vécu plus longtemps que prévu pour atteindre la barre de réussite du projet.

C'est en grande partie parce que les tumeurs qui rétrécissent lorsqu'elles sont traitées avec une seule thérapie ciblée finissent par recommencer à se développer, car quelques cellules cancéreuses préexistantes ou nouvellement développées résistantes aux médicaments, ou "clones", se développent et prennent le contrôle d'une tumeur. "L'approche une tumeur-un gène-un médicament a simplifié à l'extrême la biologie du cancer et n'a pas pris en compte l'hétérogénéité tumorale, l'évolution clonale ou d'autres mécanismes de résistance", ont écrit les dirigeants de ComboMATCH dans un article d'avril.

Depuis le lancement de NCI-MATCH, les médicaments qui exploitent plutôt le système immunitaire pour éliminer les tumeurs ont recueilli plus de succès médicaux et attiré l'attention du public, tenant parfois les cancers à distance pendant des années. Mais malgré le scepticisme de certains oncologues, le NCI n'abandonne pas les thérapies ciblées.

Pour ComboMATCH, des centaines de chercheurs de cinq réseaux d'essais cliniques du NCI ont regroupé les données d'expériences en laboratoire pour trouver des combinaisons de médicaments qui réduisaient les tumeurs chez les souris implantées avec des cellules cancéreuses humaines cultivées en laboratoire ou des morceaux de tumeurs humaines réelles. "La rigueur des preuves précliniques ici, je pense, est unique", a déclaré Jeffrey Moscou de la Division du traitement et du diagnostic du cancer du NCI lors d'un point de presse.

Le projet démarre avec 12 petits essais, chacun recrutant environ 30 à 200 patients atteints d'un cancer avancé pour lesquels les traitements standard ont échoué. Chaque essai testera une paire de médicaments ciblés donnés par des entreprises ou, dans certains cas, une chimiothérapie standard et un médicament ciblé. Par exemple, un essai co-dirigé par O'Cearbhaill pour un type spécifique de cancer du sein associe un médicament ciblé pour bloquer une hormone qui aide une protéine surabondante à stimuler la croissance du cancer et un second médicament bloquant une voie de croissance impliquant une protéine altérée de un gène appelé NF1.

Si les chercheurs voient des indices d'amélioration significative de la durée d'arrêt de la croissance tumorale par rapport à un seul des médicaments, les combos seront ensuite testés dans des études plus vastes.

Contrairement à la plupart des essais parrainés par l'industrie, ComboMATCH du NCI, qui pourrait éventuellement recruter 2900 patients, combinera des médicaments de différentes sociétés. Les 300 sites de l'étude permettront également de trouver plus facilement des patients atteints de types de cancer ou de mutations inhabituels, a déclaré Moscou. "Cela nécessite vraiment de regarder à travers tout le pays."